Hoffnung auf raffinierte Antibiotika – wissenschaft.de

Auch der Einfluss der „bösen Jungs“ lässt sich ausnutzen: Forscher berichten, dass ein im Zuckerrohr gefundener berüchtigter Erreger zur Quelle einer neuen Klasse dringend benötigter Antibiotika werden könnte. Sie haben den komplexen Mechanismus entschlüsselt, mit dem das „Kampfmittel“ eines Pflanzenpathogens in der Lage ist, für uns gefährliche Bakterien abzutöten. Dies könnte den Forschern zufolge nun den Weg für die Entwicklung von Antibiotika ebnen, gegen die „Krankenhausmikroben“ nahezu keine Resistenzen entwickeln.

Von einer „Antibiotika-Krise“ ist die Rede: Die Wunderwaffen der Medizin verlieren zunehmend ihre Kraft – einige bakterielle Krankheitserreger haben Resistenzen gegen gängige Wirkstoffe entwickelt. Bei einer Ansteckung mit solch einem resistenten Mikroorganismus besteht Lebensgefahr, denn die medizinischen Möglichkeiten nähern sich dann dem Stand von vor mehr als 100 Jahren. Inzwischen fallen jedes Jahr Tausende von Menschen widerspenstigen Krankheitserregern zum Opfer. Daher besteht ein dringender Bedarf an alternativen Wirkstoffen zu bisherigen Antibiotika.

Seit einiger Zeit konzentriert sich die Forschung auf den Wirkstoff, der aus einer überraschenden Quelle stammt: Er wird vom Pflanzenpathogen Xanthomonas albilineans produziert, das beim Zuckerrohr Blattstreifen verursacht, die im Anbau große Schäden anrichten. Es wird vermutet, dass der Erreger das sogenannte Albicidin nutzt, um die Pflanzen zu schädigen und dadurch die Ausbreitung zu ermöglichen. Bei der Untersuchung des Wirkstoffs entdeckten die Forscher neben seiner Funktion bei der Bildung von Blattstreifen eine starke antibakterielle Wirkung: Lösungen mit Albicidin zerstörten viele Mikroben, die beim Menschen Krankheiten verursachen können.

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Wie wirkt Albicidin?

Es wurde bereits festgestellt, dass die Wirkung ausschließlich auf der Störung eines in Pflanzen und Bakterien vorhandenen Enzyms beruht. Menschen und Tieren könnte so eine Behandlung mit dem Stoff erspart bleiben. Die Verwendung von Albicidin für die Antibiotikaentwicklung wurde jedoch bisher durch Unklarheiten darüber behindert, wie der Wirkstoff in das bakterielle Enzymsystem eingreift. Wie ein internationales Team unter Beteiligung von Forschern der TU Berlin jetzt berichtet, haben Fortschritte in der Kryo-Elektronenmikroskopie-Technologie entscheidende Erkenntnisse ermöglicht. Durch die Untersuchung tiefgefrorener Protein-DNA-Komplexe konnten die Forscher die komplexen Mechanismen, die der Albicidin-Wirkung zugrunde liegen, im Detail sichtbar machen.

Wie die Forscher erklären, zielt der Wirkstoff auf ein Protein namens DNA-Gyrase ab, das sowohl in Pflanzen als auch in Bakterien vorkommt. Dieses Enzym bindet und verdreht die DNA, ein Prozess, der für die ordnungsgemäße Zellfunktion unerlässlich ist. Um diese Aufgabe zu erfüllen, muss Gyrase die DNA-Doppelhelix kurz durchtrennen. Dies ist ein heikler Punkt, da gebrochene DNA für Zellen tödlich wäre. Normalerweise setzt Gyrase bei seiner Arbeit schnell zwei DNA-Stücke zusammen. Genau an dieser Stelle greift Albicidin ein, wie sich jetzt in den eisigen Blicken des Mikrokosmos zeigt.

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Raffinierte Blockade mit Potenzial

Es wurde festgestellt, dass Albicidin eine L-Form bildet, die es ihm ermöglicht, auf komplexe Weise sowohl mit Gyrase als auch mit DNA zu interagieren. In diesem Zustand kann das Enzym die DNA-Enden nicht mehr zusammenbringen, erklären die Forscher. Demnach ist die Wirkung von Albicidin vergleichbar mit einem sperrigen Element, das zwischen zwei Zahnrädern befestigt ist. „Es war eine große Ehre zu sehen, wie das Molekül an das Ziel bindet und wie es funktioniert“, sagt Co-Autor Dmitri Ghilarov von der Jagiellonen-Universität in Krakau und dem John Innes Center in Norwich.

Ein wichtiger Aspekt ist den Forschern zufolge, dass sich der Wirkmechanismus von Albicidin deutlich von dem herkömmlicher Antibiotika unterscheidet. Somit können das Molekül und seine Derivate gegen viele derzeitige antibiotikaresistente Bakterien wirksam sein. „Außerdem macht es aufgrund der Art der Wechselwirkung Sinn, dass Albicidin es Bakterien erschwert, Resistenzen zu entwickeln“, sagt Ghilarov. „Jetzt, da wir die Struktur verstehen, können wir versuchen, diese Bindungstasche weiter auszunutzen und die Substanz weiter zu modifizieren, um ihre Wirksamkeit und pharmakologischen Eigenschaften zu verbessern“, erklärt Ghilarov.

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Auch hier können Wissenschaftler bereits Erfolge vorweisen: Sie konnten mit ihren Entdeckungen Varianten des Antibiotikums mit besseren Eigenschaften chemisch synthetisieren. In ersten Labortests erwiesen sie sich in geringen Konzentrationen als wirksam gegen einige der gefährlichsten bakteriellen Krankheitserreger. Das Team hofft, die Forschung bald in klinische Studien am Menschen überführen zu können. Dies könnte zur Entwicklung einer neuen Klasse von Antibiotika führen, die aufgrund der weltweiten Bedrohung durch antimikrobielle Resistenzen dringend benötigt wird. „Unserer Meinung nach ist dies einer der aufregendsten neuen Antibiotikakandidaten seit vielen Jahren“, schließt Ghilarov.

Quelle: John Innes Centre, TU Berlin, Artikel: Nature Catalysis, doi: 10.1038/s41929-022-00904-1

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